近千万女性服下的「保胎神药」，让癌症沿袭了 3 代人

益彰出了「丁烷雌酚必需」的一切都是。更为何况，克拉克前夫关乎了丁烷雌酚的研究课题都拒绝接颇受了止痛企的资助，这一私利关联也使得研究课题的含金量大打折扣。

不久，尼尔凯研究员拿到了新泽西州国立医疗保健研究课题院的资助，组织起来了一项针对丁烷雌酚公共医疗保健肾结石的随机、双盲、抗抑郁药相异外科试验。

为了透露不公，尼尔凯研究员还在研究课题中所特意采用了「克拉克计划书」来启动丁烷雌酚放射治疗——结果不出所料，在可视了诸多混杂诱因之后，丁烷雌酚公共医疗保健无疾而终和肾结石的视觉效果和抗抑郁药毫无区别。

1953 年，尼尔凯研究员将研究课题结果拿到了第 76 届新泽西州神经外科专修才会年才会上和克拉克前夫「当面辩解」[5]。

克拉克恩师透露，自己的研究课题颇受年代和条件限制之后如愿以偿地充分利用，并质疑尼尔凯研究员的研究课题存在方法专修关键性缺陷；克拉克夫人则认为尼尔凯研究员的研究课题从未直接影响人和人相互间的荷尔蒙差异，并透露丁烷雌酚放射治疗的理论坚实妙过哲专修（something more than a philosophy）。

之后，尽管尼尔凯研究员的研究课题具体内容想得到了在座多位专家的授权，但他在和克拉克前夫的争论中所并从未蚕食上风，这项研究课题结果之后也之后想得到医专修界注意，丁烷雌酚依旧在独自它的「希腊神话」。

被千万未婚摄入，冲击跨越流转

「神止痛」最终摔下神坛的一天。

1970 年，17 岁的纽分之一州女孩巴特勒·斯通被发病为阴囊肺癌。这是一种格外罕见的输卵管骨髓，根据最初的的资讯，阴囊肺癌大部分不才会引发于 30 岁表列的未婚。

巴特勒一直以来医疗保健状况良好，家族中所并从未值得注意的胃癌病史，也从未接触过目前为止的任何化学化学物质，不过，她的父母曾经在怀婴幼儿间摄入过只能年初的丁烷雌酚。

巴特勒认为自己得病确实和丁烷雌酚有关，并只能次向止痛剂师引用自己的这一期望，主治止痛剂师随后将她的病历并转交到哈佛大专修哈佛总该医院的亚瑟·斯金纳克尔止痛剂师。

巴特勒的故事随后被爱心组织 DES Action 所报道（示意图：DES Action）

寄送巴特勒的病同上之前，斯金纳克尔止痛剂师再一在闻名医专修杂志 Cancer 上公整合表了一篇文章，概述了自己从 1966～1969 年寄送的 7 同上几位阴囊肺癌病人[6]。在听到了巴特勒的病史之后，斯金纳克尔也召来去查核了自己居然病人的的资讯，注意到其中所 6 同上病人的父母都在怀婴幼儿间摄入过丁烷雌酚。

为了有效性自己的期望，斯金纳克尔组织起来了一项病同上相异研究课题，将自己整理到的 8 同上阴囊肺癌（除此以外 1 同上同事并转交的病同上）病人父母的的资讯与 32 同上同中期出生的医疗保健未婚的父母的的资讯顺利进行了对比，结果注意到父母婴幼儿摄入丁烷雌酚与女儿复发阴囊肺癌不具备恰当关联。

斯金纳克尔的研究课题随后于 1971 年 4 年初公整合表于 NEJM 上[7]，相当久激起了纽分之一州医疗保健署的大卫·格林沃德止痛剂师的注意。

格林沃德也去火速查核了纽分之一州胃癌登记控制系统上的的资讯，注意到了除此以外巴特勒在内的 5 同上几位阴囊肺癌病人，病同上相异研究课题同样显示，她们的骨髓与父母婴幼儿摄入丁烷雌酚类止痛剂恰当关的，这项研究课题也于 1971 年 8 年初公整合表于 NEJM[8]。

斯金纳克尔和格林沃德的研究课题陆续公整合表，激起了 FDA 的注意。由于确实确凿，FDA 于 1971 年 11 年初解除汇报，年末对分娩去除丁烷雌酚，并过关斩将制透露同意所有激素剂型（除此以外丁烷雌酚和天然激素剂型）的附带中所列明丁烷雌酚与胃癌的关的性的资讯[9]。

FDA披露的汇报（示意图源：注解[9]）

然而，FDA 的汇报还是来的出乎意料了。

在这份汇报生效之之前，只能新泽西州就有分之一 500 万未婚在婴幼儿摄入过丁烷雌酚，且丁烷雌酚还其后被作为兽用生长硬脂酸，可用植物保护的「增肥」，所以实际上渗透到只能目确实还要更为多。

另一方面，很多止痛剂师并未把止痛物丁烷雌酚演变成了和出门进食一样平常的坏事，而 FDA 的汇报并从未透露同意丁烷雌酚2市（在新泽西州，丁烷雌酚直到 2000 年才年末被吊销据悉），因此直到 20 世纪 80 年代，仍有止痛剂师独自给分娩止痛物丁烷雌酚，直到止痛企因诉讼而被逼主动翻产止痛剂为止。

在 FDA 披露了丁烷雌酚禁令之后，新泽西州成立了多个由丁烷雌酚颇受害者组成的维权团体，在它们的催生下，整个社才会掀开始重视起了这场起因的止痛害惨剧。

1975 年，由 NCI 筹组的丁烷雌酚腺病计划书（DESAD）年末启动[10]，4000 余名丁烷雌酚渗透到者和 1000 余名医疗保健未婚共同参与了研究课题；1992 年，DESAD 计划书年末扩展为丁烷雌酚随访研究课题。

然而，随着研究课题的不断深入，科专修界注意到丁烷雌酚的冲击就此超出预期。

丁烷雌酚的市场占有率（线或）与互换20年后的阴囊肺癌得病只能（紫线）的对比（示意图源：注解[10]）

根据最有数的丁烷雌酚随访研究课题的只能据，除了同样引发阴囊透明细胞肺癌外，丁烷雌酚还可冲击多个与输卵管胚胎有关的遗传[11]，可诱发未婚生殖道胚胎异常。

此外，丁烷雌酚还确实通过表型遗传机制扭并转颇受渗透到未婚后代（第三代丁烷雌酚小孩）的部分遗传[12]，从而使其对人体的有利冲击波及流转，同上如关于尿道下裂的可能性上升时，关于乳癌的可能性上升时。

亡羊补牢

为数不多历史，丁烷雌酚惨剧与欧洲同中期的「化学反应翻惨剧」十分值得注意，二者均为整合可用分娩的止痛剂，均在外科确实不得而知的才会被推向消费市场，并都引发了起因的结局。

然而，丁烷雌酚惨剧颇受到的关注度不相上下化学反应翻惨剧。

无论如何是因为化学反应翻惨剧的后果较为直观惨烈，而丁烷雌酚的危害性往往缓慢渗透到；也确实是因为 FDA 拒绝沙利度酯证券交易所成为了医专修首位的一次「功勋惨剧」，在一定素质上背后了随后丁烷雌酚惨剧的恶劣冲击，科幻电影《Wonder Drug》甚至称丁烷雌酚为「隐形的沙利度酯」。

但毫无疑问的是，丁烷雌酚惨剧对FDA引发深远冲击。

由于丁烷雌酚的欺诈很小素质上源于监管机构不作为，FDA 在在此期间拟订了相当严格的胎儿期用止痛体系，过关斩将制性透露同意止痛剂在证券交易所之前组织起来动物生殖研究课题，并确立了胎儿用止痛分级，即 ABCDX 制度。

FDA 的「五字母控制系统」，已在 2015 年废除。MLT-透露同意保健牛奶附带中所共享详细信息，由止痛剂师自主决定用止痛。（示意图源：蒲公英园外科用止痛须知 ）

此外，FDA 也工程建设了常态化的止痛剂关的出生缺陷报告与评估局域网，该机制试示意图 FDA 年末注意到了只能种不具备过关斩将致畸不稳定性的止痛剂，必需避免了大量出生缺陷的引发。

同上如，放射治疗银屑病的卡洛 A 衍动物于 1986 年在新泽西州证券交易所，但后来有确实表明卡洛 A 衍动物才会引发严重的先天小头，而且在人血液很难被人血液，才会尚存 3 年以上甚至是挚友。因此卡洛 A 衍动物在 1998 年被撤回了消费市场。

再进一步如，托吡衍动物在 1996 年获批时是胎儿 C 级，后北美地区抗癫痫止痛胎儿期注册单项（NAAED）注意到此止痛才会引发唇腭裂，FDA 便修正它为胎儿 D 级，并且透露同意在胎儿以前不要使用[14]。

还有放射治疗麻风病的多替拉韦，获批后经通过观察性研究课题断言多替拉韦才会引发神经管小头，FDA 随即在附带从之前增加了多替拉韦致畸的具体内容，并且透露同意在胎儿中所晚期不要使用该止痛。

时至今日，丁烷雌酚随访研究课题仍在独自自己的方向发展，根据 NCI 的计划书，待非典平稳后，第七轮丁烷雌酚随访研究课题将按原计划书组织起来。而对于世界，这项研究课题更为类似于据说口哨，关头提醒着，不要让悲剧重演。

致谢：本文经 天津市桥西区团结该医院神经外科副主任医师 赵天皎 机械工程查核

【注】

天津市桥西区团结该医院神经外科副主任医师 赵天皎 查核意见：

中所国有句老话——是止痛三分毒。止痛既可以治病，也可以病原体。本文讨论的激素替代物烯烃雌酚，目之前并未广泛应可用外科。它可以多余血液激素不足，如萎缩性阴囊炎、未婚黄体胚胎不良、绝经期囊肿、老年性乳头枯萎症及阴囊炎、生殖细胞切掉后、原发性生殖细胞缺如。公共卫制造后泌乳、溃（或完）乳等。可以说给众多病人导致福音。但是用止痛的之前提是排除禁忌。禁忌证：A) 乳肺癌(除了物色的拒绝接颇受并转移病因放射治疗的病人外)病人去除B) 复发有激素发挥发挥作用骨髓病人去除C) 胎儿病人去除D) 存在未发病的异常乳房出血者去除E) 血栓性静脉炎，血栓形成或血栓缺血性病因病人去除。止痛剂放射治疗就是用化专修化学物质来扭并转人血液的某个特定的动物处理过程，不必离掀开低剂量、不必忽视禁忌症谈止痛效，否则良止痛也才会成毒止痛。

谋划：z_popeye、地猫

出品人：gyouza

题示意图举例：视觉中所国注解：[1]Dodds E, Goldburg L, Lawson W, et al. OEstrogenic Activity of Certain Synthetic Compounds. Nature. 1938;141.3562:247-248. doi:10.1038/141247b0[2]SMITH OW, SMITH GV, HURWITZ D. Increased excretion of pregnanediol in pregnancy from diethylstilbestrol with special reference to the prevention of late pregnancy accidents. Am J Obstet Gynecol. 1946;51:411-5. doi: 10.1016/s0002-9378(16)40020-7[3]Wax PM. Elixirs, diluents, and the passage of the 1938 Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Ann Intern Med. 1995;122(6):456-61. doi: 10.7326/0003-4819-122-6-199503150-00009[4]SMITH OW. Diethylstilbestrol in the prevention and treatment of complications of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1948;56(5):821-34. doi: 10.1016/0002-9378(48)90440-2[5]DIECKMANN WJ, DAVIS ME, RYNKIEWICZ LM, et al. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol. 1953;66(5):1062-81. doi: 10.1016/s0002-9378(16)38617-3[6]Herbst AL, Scully RE. Adenocarcinoma of the vagina in adolescence. A report of 7 cases including 6 clear-cell carcinomas (so-called mesonephromas). Cancer. 1970;25(4):745-57. doi: 10.1002/1097-0142(197004)25:43.0.co;2-2[7]Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med. 1971;284(15):878-81. doi: 10.1056/NEJM197104222841604[8]Greenwald P, Barlow JJ, Nasca PC, et al. Vaginal cancer after maternal treatment with synthetic estrogens. N Engl J Med. 1971;285(7):390-2. doi: 10.1056/NEJM197108122850707[9]Selected item from the FDA drug bulletin-november 1971: diethylstilbestrol contraindicated in pregnancy. Calif Med. 1972;116(2):85-6.[10]Labarthe D, Adam E, Noller KL, et al. Design and preliminary observations of National Cooperative Diethylstilbestrol Adenosis (DESAD) Project. Obstet Gynecol. 1978;51(4):453-8. doi: 10.1097/00006250-197804000-00014[11]Bromer JG, Wu J, Zhou Y, et al. Hypermethylation of homeobox A10 by in utero diethylstilbestrol exposure: an epigenetic mechanism for altered developmental programming. Endocrinology. 2009;150(7):3376-82. doi: 10.1210/en.2009-0071[12]Titus L, Hatch EE, Drake KM, et al. Reproductive and hormone-related outcomes in women whose mothers were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES): A report from the US National Cancer Institute DES Third Generation Study. Reprod Toxicol. 2019;84:32-38. doi: 10.1016/j.reprotox.2018.12.008[13]Gee D, MacGarvin M, Stirling A, et al. Late lessons from early warnings: the precautionary principle 1896-2000. Ed. Poul Harremoës. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2001.[14]。

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